El interior de la Iglesia es el resultado de la reforma para adaptarla al gusto barroco, en la cual se aumento la altura de la Iglesia, esta formada por una gran nave principal con 11 capillas laterales y dos alteres mayores opuestos, el de Santo Domingo de Guzmán y el formado por la Capilla del Rosario. Dicha capilla fue producto de la fuerte devoción dominica, la aportación del Marques de los Vélez y la y la necesidad de ampliar la iglesia en medida de sus posibilidades geográficas. Por tanto se destruyo el primitivo campanario del Siglo XVI, similar al actual campanario del Real Monasterio de la Encarnación y se levanto una capilla en forma de cruz griega, la cual esta dividida del resto de la construcción por una regeria y un coro común para ambas partes.

El altar de la virgen del rosario recuerda a las formas utilizadas en la Ermita del niño Jesús del Balate, el camarín de la virgen esta situado en alto sobre un primitivo cementerio y conserva el suelo original del XVIII. Los brazos del crucero de la capilla albergan retablo de San Isidro; obra de Planes. y la capilla de la Verónica, de Juan Carrillo. La pequeña capilla del rosario incluye también una pequeña sacristía, escaleras de acceso al coro y una capilla que alberga la virgen de los Dolores y Cristo Yaciente. El Altar Mayor de Santo Domingo de Guzmán, data de la primera década del Siglo XIX, por José Navarro, profesor de la Real Sociedad Económica de Amigos del País de Murcia, de sus estado original solo nos queda de además de alguna fotografía , la parte superior. Este retablo estaba presidido por la figura de Sto. Domingo de Guzmán obra de Banglietto.
La sacristía se comunica con la iglesia mediante una interesante nave abovedada con decoración a base de esgrafiados rojo y blanco.

Las obras escultóricas y pictóricas en su mayoría desaparecieron durante de Guerra Civil, entre las cuales se salvaron algunas gracias a la intervención de escultor J González Moreno que las deposito en el entonces Museo Provincial de la Catedral, siendo la obra mas destacada el relieve del calvario. En la actualidad la parroquia cuenta con un retablo presidido por la talla de Sto. Domingo, también hay dos imágenes del XVIII que representan a Sto. Tomás y San Antonio, las cuales proceden de la Ermita del Niño del Balate. Sin embargo, la decoración de retablones principalmente pictórica formada por seis cuadros entre los que destacan los dos lienzos del valenciano Mateo Gilarte, que representan La Epifanía y la huida a Egipto. Estos lienzos procedían del Palacio del Marques de los Vélez.

Entre las paredes del templo se pueden encontrar otros cuadros como la virgen del Carmen de Lucas Oliver y Liberación de San Pedro. Las capillas laterales albergan esculturas que en algunos casos superan a las anteriores en belleza. Son en su mayoría realizaciones de González Moreno, como son las imágenes del titular y el flagelado y la Virgen del Carmen, y de Sánchez Moreno como son la Virgen de la Piedra, Inmaculada, San Antonio, San José y San Juan, etc.

En la orfebrería encontramos el ejemplo mas antiguo de la ciudad con la Cruz Procesional que es original del Siglo XVI y remodelada en algunas partes en el Siglo XIII

El órgano actual sustituye al anterior, este es de estilo Neogótico (finales del Siglo XIX) y fue donado a la parroquia.