En estos tiempos críticos de caos y descontento, vivirá la población al acecho del botín y del rescate en una frontera permeable, tierra donde la criminalidad es crónica y el delito es una forma de subsistencia. En 1296, Jaime II, invadió el reino de Murcia aprovechando la minoría de edad de Fernando IV y el descontento general. Mula se entregará pacíficamente pero en 1298 se sublevará expulsando a la guarnición aragonesa. La villa permanecerá aislada entre los dominios de las tropas de Jaime II, que intentarán conquistarla sucesivamente. El monarca con ímpetu personal encargará la misión a Bernardo de Sarriá, Procurador general, consejero y cortesano del rey, el cual perderá su confianza por el fracaso, incapaz de vencer la resistencia de la villa. Mula sobrevivió con precarios medios, gracias a los socorros castellanos que superaban su cerco. En estas operaciones de conquista, según la escritura de población, se destruyó la antigua relación de pobladores, simple excusa cuyo fin fue la invención para legitimar a la oligarquía del siglo XVI. En 1304 en Torrellas el reino retornaría a la Corona de Castilla. Fernando IV premió la fidelidad muleña con la concesión de un mercado franco los viernes y el asentamiento de sesenta casas de moros para repoblar la morería, restableciendo a su vez el laboreo en sus huertas y campos. La situación económica en este periodo fue crítica, los campos se despueblan por la emigración, el hambre y la enfermedad (la peste).La villa empecinada prefería su autonomía e independencia frente a posibles señoríos, negándoselo al adelantado Don Juan Manuel, señor de Villena. La urbe perderá su centralidad y control sobre el área circundante. En 1305, Pliego se escinde de su unidad jurídico-administrativa, pasando a la Orden de Santiago, como la torre de Yechar. En 1333 Alfonso Yañez Fajardo compraba La Puebla, y en 1343 daba la villa a censo el lugar de Campos. A finales del siglo XIV, Mula es el corazón de la nueva oligarquía triunfante con los Fajardo a la cabeza, que ocupan el adelantamiento murciano. La villa no permanecerá ajena a la lucha entre los Fajardo y los Manueles en la capital, defendiendo a los primeros ligados cada vez más políticamente y económicamente a ella. En 1430, Juan II, otorga el señorío de Mula a Alonso Yañez Fajardo, por sus servicios contra el rey de Aragón, el concejo acepta a cambio del respeto a los privilegios que guarda.
Tras la caída del reino de Granada el reino de Murcia pierde su carácter fronterizo, llegan nuevas gentes en busca de tierras, crece la población, las perspectivas son inmejorables, la economía estancada se abre en la seguridad relativa por el dominio de los infieles. El siglo XVI es el siglo de despegue de la villa, Mula rompe sus murallas y crece hacia el sur guardando la línea ondulante de los barrancos. Se construyen cómodas gradas, accesos amplios que comunican el barrio moderno con el medieval. La oligarquía construye sus palacios, como los Melgarejo-Blaya y los Pérez de Valladolid cuyos actuales edificios conservan las portadas de piedra enmarcadas con alfices de tradición mudejar.
El Marqués de los Vélez también construye su enorme palacio y el edificio de la audiencia en la plaza del ayuntamiento donde administra justicia su alcalde mayor. Es de suponer que los edificios renacentistas poseían torres cuya tipología se da en la propia audiencia, cuya torre se encuentra tapiada. En 1524 la plaza de la villa se define como centro de la vida municipal, en ella se construirá la nueva parroquia de San Miguel, cuyo crucero y fachada del mediodía se terminará en 1618. La torre del reloj que marcaba el horario agrícola y la posada también ocuparán este espacio. En el siglo XVII se edificará la cárcel nueva (1632) y el actual ayuntamiento (1683-1684). En el siglo XVIII se completará el conjunto con la construcción del pósito (1741) y el cuartel de marinería por las mismas fechas.       
Los edificios religiosos de aspecto medieval se sumarán al nuevo arte. En 1557 se inician las obras de la parroquia de Santo Domingo, se construye la torre de la ermita de Nuestra Señora de los Olmos (1540) y se funda el monasterio de San francisco asentándose en el mismo lugar donde se encontraba el Hospital de Caridad de San Pedro, fundado en la primera mitad del siglo XV. El pueblo se desplaza hacia el sur llegando hasta la cruz de la Magdalena, cercana al nuevo monasterio. Pequeñas ermitas se acondicionan como la de San Cristóbal, Santa Quiteria, San Antonio Abad y San Sebastían. El castillo de los Vélez se construye en 1524. La villa mantendrá durante trescientos años un constante enfrentamiento con su señor por el control municipal, durante el siglo XVI en concejo gastará inmensas cantidades de dinero por escapar de su control. Una serie de familias lucharán activamente consiguiendo pequeños triunfos en una ambigüedad en la cual el pueblo estará dividido en grupos de intereses. El Marqués reedificará la fortaleza para controlar las posibles rebeliones internas, que ya le ocasionaron revueltas de tinte comunero en 1520.
El siglo XVII será duro y complicado como en el resto de los territorios hispánicos. El gran golpe para la villa será la peste de 1648 que ocasionará la muerte a más de la mitad del vecindario. Hasta finales de siglo no llegará la prosperidad a la población. La construcción del Real Monasterio de la Encarnación inaugurará una época de cambios a partir de 1680, cambiando la fisionomía de la localidad con el barroquismo en los templos que perderán su configuración renacentista. Es el tiempo de demoler los edificios del siglo XVI construyendo palacetes y palacios en las arterias principales de la localidad , como en la calle Boticas, del Marques, Mayor y del Caño, y otros diseminados por otros rincones , luciendo los escudos de los linajes. Ejemplo son las casas nobles de los Valcárcel, Coy, Molina, Blaya, Perea, Dato, Fernández de Capel, Chico de Guzmán y del Marqués de Menahermosa. A partir de 1760 comienza un declive señalado acertadamente por el padre Ortega en su Corografía